Malaria dipercayai mempunyai pengaruh terbesar pada genome manusia dalam sejarah masa kini.[50] Ini disebabkan kadar kematian tinggi dan kesan penyakit disebabkan malaria, terutamanya spesies P. falciparum.

Penyakit sel-sabit (Sickle-cell)

Pengaruh parasit malaria pada genome manusia yang paling meluas dikaji adalah penyakit darah, penyakit set sabit. Pada penyakit sel sabit, terdapat mutasi pada gen HBB, yang mengkod globin beta, sub-unit bagi haemoglobin. Allele normal mengkod glutamate pada kedudukan enam bagi protin beta globin, sementara allele sel sabit mengkod valine. Perubahan ini dari hidrophilik kepada asid amino hidrophobik menggalakkan ikatan antara molekul haemoglobin, dengan polymerisation haemoglobin mengherot sel darah merah kepada bentuk sabit. Sel herot seperti itu disingkirkan dengan pantas dari darah, terutamanya pada limpa, bagi dimusnahkan dan dikitar.

Pada tahap merozoite dalam kitaran hayatnya, parasit malaria hidup dalam sel darah merah, dan metabolisnya menukar kimia dalaman bagi sel darah merah. Sel yang dijangkiti biasanya kekal hidup sehingga parasit membiak, tetapi sekiranya sel merah mengandungi campuran hemoglobin sabit dan normal, ia kemungkinannya mengherot dan dimusnahkan sebelum anak parasit dibebaskan. Dengan itu, individual heterozygous bagi allele mutasi, dikenali sebagai trait sel sabit, mungkin menghadapi anaemia rendah dan kurang penting, tetapi turut mempunyai peluang rendah bagi mengidap malaria teruk. Ini adalah contoh klasik bagi kelebihan heterozygote.

Thalassaemia

Satu lagi set mutasi yang dikaji dengan teliti yang terdapat pada genome manusia dikaitkan dengan malaria adalah yang membabitkan kecacatan darah yang dikenali sebagai thalassaemia. Kajian di Sardinia dan Papua New Guinea mendapati bahawa kekerapan gen thalassemias (β) Beta adalah berkait kepada tahap endemik malaria pada penduduk berkenaan. Kajian terhadap lebih 500 kanak-kanak di Liberia mendapati mereka dengan thalassaemia β mempunyai 50% pengurangan mendapat penyakit malaria. Kajian yang sama turut mendapati kaitan antara kekerapan gen dan malaria endemik bentuk thalassaemia. Kemungkinannya gen ini telah menjalani pilihan semulajadi disepanjang evolusi manusia.

Antigen Duffy

Antigen Duffy merupakan antigen terdapat pada sel darah merah dan sel lain dalam badan bertindak sebagai penerima chemokine. Gambaran antigen Duffy adalah dikodkan oleh gen Fy (Fya, Fyb, Fyc etc.). Genotype ini memberikan kekebalan penuh kepada jangkitan P. vivax. Malaria Plasmodium vivax menggunakan antigen Duffy bagi memasuki sel darah. Genotype ini amat jarang dikalangan penduduk Eropah, Asia dan Amerika, tetapi terdapat hampir keseluruhan penduduk awam Tengah dan Barat AfrikaCarter R, Mendis KN (2002). "Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria". Clin. Microbiol. Rev. 15 (4): 564–94. PMID 12364370. </ref> Ini dipercayai disebabkan dedahan meluas kepada P. vivax di Africa pada beberapa ribu tahun kebelakangan.

G6PD

Glokosa-6-Fosfat Dehidrogenase (G6PD) merupakan enzim yang biasanya melindungi daripada kesan tekanan pengoksidaan pada sel darah merah. Bagaimanapun, kecacatan genetik pada enzim ini menghasilkan peningkatan perlindungan terhadap malaria tersebut.

HLA dan interleukin-4

HLA-B53 dikaitkan dengan risiko rendah bagi malaria teruk. Moleku Kompleks histokeserasian utama (Major histocompatibility complex - MHC)I mewakili tahap limpa dan antigen sporozoite kepada T-Cells. Interleukin-4, dkodkan oleh IL4, dihasilkan oleh sel T diaktifkan dan menggalakkan penghasilan dan pembezaan sel B penghasil antibodi. Kajian mengenai Fulani dari Burkina Faso, yang memiliki serangan malaria rendah dan tahap antibodi lebih tinggi berbanding kumpulan etnik berjiranan, mendapati bahawa allele T IL4-524 dikaitkan dengan tahap antibodi lebih tinggi terhadap antigen malaria, yang menimbulkan kemungkinan ia mungkin satu faktor kepada peningkatan tahap terhadap malaria.[51]